Poly ADP ribose polymerase

Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) es una familia de proteínas implicadas en varios procesos celulares que implican principalmente la reparación del ADN y la muerte celular programada.

Miembros de familia PARP

La familia PARP comprende a 17 miembros (10 supuestos). Tienen todas las estructuras muy diferentes y funciones en la célula.

Estructura de PARP

PARP se forma de cuatro esferas del interés: una esfera que liga el ADN, una esfera caspase-hendida (véase abajo), una esfera de automodificación y una esfera catalítica.

La esfera que liga el ADN se forma de dos adornos del dedo de zinc. En la presencia del ADN dañado (extirpado por el par de bases), la esfera que liga el ADN ligará el ADN e inducirá un cambio estructural. Se ha mostrado que esta encuadernación ocurre independiente de las otras esferas. Esto es la integral en un modelo de muerte celular programado basado en la inhibición de la hendidura de Caspase de PARP. La esfera de automodificación es responsable de soltar la proteína del ADN después de la catálisis. También, desempeña un papel integral en inactivation inducido por la hendidura.

Funciones

PARP se encuentra en el núcleo de la célula. El papel principal debe descubrir y señalar rupturas del ADN del hilo solo (SSB) a la maquinaria enzymatic implicada en la reparación de SSB. La activación de PARP es una respuesta celular inmediata al ADN metabólico, químico, o inducido por la radiación daño de SSB. Una vez que PARP descubre un SSB, liga al ADN, y, después de un cambio estructural, comienza la síntesis de un poly (ADP-ribose) cadena (PAR) como una señal para las otras enzimas que reparan el ADN como el ADN ligase III (LigIII), ADN polymerase beta (polβ) y proteínas del andamio como el gene del complementar la cruz de la radiografía 1 (XRCC1). Después de la reparación, las cadenas de PAR se degradan vía la PAR glycohydrolase (PARG).

Es

interesante notar que NAD + se requiere como substrate para generar ADP-ribose monomers. La sobreactivación de PARP puede mermar las tiendas de NAD celular + e inducir una reducción ATP progresiva, ya que la oxidación de glucosa se inhibe, y muerte celular necrotic. En este aspecto, PARP es inactivated por la hendidura caspase-3 (en una esfera específica de la enzima) durante la muerte celular programada.

Las enzimas de PARP son esenciales en varias funciones celulares

, incluso expresión de genes inflamatorios: PARP1 es requerido para la inducción de la expresión génica ICAM-1 por células del músculo lisas, en respuesta a TNF.

Actividad

La esfera catalítica es responsable de Poly (ADP-ribose) la polimerización. Esta esfera tiene un adorno muy conservado que es común a todos los miembros de la familia PARP. El polímero de PAR puede alcanzar longitudes hasta 200 bp antes de inducir apoptotic procesos. La formación del polímero de PAR es similar a la formación del polímero del ADN de nucleoside triphosphates. La síntesis del ADN normal requiere que un pyrophosphate sirva del grupo que se va, abandonando un grupo de fosfato solo que conecta deoxyribose azúcares. La PAR se sintetiza usando nicotinamide (NAM) como el grupo que se va. Esto deja un pyrophosphate como el grupo conectador entre azúcares ribose, más bien que grupos de fosfato solos. Esto crea algún bulto especial a PAR bridge, que puede tener un papel adicional en la señalización de la célula.

Papel de reparar mellas del ADN

Una función importante de PARP asiste en la reparación de mellas del ADN del hilo solo. Liga sitios con el hilo solo abre camino sus dedos de zinc del N-terminal y reclutará XRCC1, ADN ligase III, ADN polymerase beta y un kinase a la mella. Esto se llama la reparación de la supresión baja (BER). PARP-2 se ha mostrado a oligomerize con PARP-1 y, por lo tanto, también se implica en BER. También se ha mostrado que el oligomerization estimula la actividad catalítica PARP. PARP-1 también es conocido por su papel en la transcripción a través de remodelar de chromatin por PARylating histones y relajarse chromatin estructura, así permitiendo el complejo de transcripción tener acceso a genes.

Papel de tankyrases

Los tankyrases son PARPs que comprenden repeticiones de ankyrin, oligomerization esfera (misil tierra-aire) y una PARP esfera catalítica (PCD). Tankyrases también se conocen como PARP-5a y PARP-5b. Se llamaron para su interacción con las proteínas TRF1 telomere-asociadas y repeticiones de ankyrin. Pueden permitir el retiro de telomerase-inhibir complejos a partir de finales del cromosoma para tener el mantenimiento telomere en cuenta. A través de su esfera del misil tierra-aire y ANKs, pueden oligomerize y relacionarse con muchas otras proteínas, como el TRF1, TAB182 (TNKS1BP1), GRB14, IRAP, NuMa, EBNA-1 y Mcl-1. Tienen papeles múltiples en la célula, vesicular tráfico a través de su interacción en la vesícula GLUT4 (GSVs) con amino sensible por la insulina peptidase (IRAP). También desempeña un papel en la asamblea del huso a través de su interacción con el aparato mitotic nuclear (NuMa), por lo tanto permitiendo la bipolaridad. En ausencia de TNKs, mitosis detención se observa en pre-anaphase a través del punto de control de Mad2 kinetochore. TNKs también puede PARsylate Mcl-1L y Mcl-1S e inhibir tanto su pro - como función antiapoptótica. La importancia de esto todavía no se conoce.

Papel en muerte celular

Sobre la hendidura del ADN por enzimas implicadas en la muerte celular (como el caspases), PARP puede mermar el ATP de una célula en una tentativa de reparar el ADN dañado. La reducción de ATP en una célula lleva a la lisis y la muerte celular. PARP también tiene la capacidad de inducir directamente apoptosis, vía la producción de PAR, que estimula mitochondria para soltar AIF. Este mecanismo parece ser caspase-independiente.

Papel en modificación del ADN Epigenetic

La modificación postde translación PARP-mediada de proteínas como el CTCF puede afectar la cantidad de ADN methylation en CpG dinucleotides. Esto regula los rasgos del aislante de CTCF puede marcar diferencialmente la copia de ADN heredado del maternal o del ADN paternal a través del proceso conocido como genomic impresión. PARP también se ha propuesto para afectar la cantidad de ADN methylation por el directamente obligatorio al ADN methyltransferase DNMT-1 después de atar poly ADP-ribose cadenas a sí después de la interacción con CTCF y afectar DNMT1's enzymatic actividad.

PARP Inactivation

PARP es inactivated por la hendidura caspase. Se cree que inactivation normal ocurre en sistemas donde el daño del ADN es extenso. En estos casos, más energía se invertiría en reparar el daño que es factible, de modo que la energía en cambio se recupere para otras células en el tejido a través de la muerte celular programada.

Mientras en la hendidura vitro por caspase ocurre en todas partes de la familia caspase, los datos preliminares sugieren que caspase-3 y caspase-7 son responsables de en la hendidura vivo.

La hendidura ocurre en el ácido aspartic 214 y glycine 215, separando PARP en un 24kDA y 89kDA segmento. La mitad más pequeña incluye el requisito del adorno del dedo de zinc en la encuadernación del ADN. El 89 fragmento kDa incluye la esfera de automodificación y esfera catalítica.

El mecanismo supuesto de la activación PCD vía PARP inactivation confía en la separación de la región que liga el ADN y la esfera de automodificación. La región que liga el ADN es capaz de hacer tan independiente del resto de la proteína, hendida o no. Es incapaz, sin embargo, de disociarse sin la esfera de automodificación. De esta manera, la esfera que liga el ADN atará a un sitio dañado y será incapaz de efectuar la reparación, ya que ya no tiene la esfera catalítica. La esfera que liga el ADN previene otro, no hendió PARP de tener acceso al sitio dañado e iniciar reparaciones. Este modelo sugiere que este “enchufe de azúcar” también puede comenzar la señal para apoptosis.

Véase también

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